OVODOAÇÃO

 INTRODUÇÃO

As mulheres atualmente vem retardando a maternidade em função de sua introdução no mercado de trabalho e da necessidade de participação na renda familiar. Essa nova realidade social desencadeou um aumento na procura por programas de ovodoação em decorrência da diminuição da fertilidade pela idade e diminuição da reserva ovarina. De acordo com os dados de 138 centros da RED Latino-Americana de Reprodução Assistida, em 2007 foram realizadas 3.970 transferências embrionárias com origem em ovodoação, com 31,2% de nascidos vivos. Dados do Disease Control Prevention (CDC) mostram que os Estados Unidos 12,2% dos procedimentos de reprodução assistida são com óculos doados, perfazendo um total de 16.976 ciclos.

Iniciadas na década de 19801, as ovodoações não são permitidas em todos os países, sendo proibidas por lei na Alemanha, na Itália, na Noruega, na Suíça e na Tunísia; e por guidelines na China, na Croácia, no Egito, no Japão, no Marrocos e nas Filipinas2. Nos países que permitem esses procedimentos , existem variações significativas quanto ao anonimato ser obrigatório ou não e quanto a remunerações das doadoras (Dos), fazendo com que os países tenham diferentes protocolos. A questão do anonimato vem sendo cada vez mais discutida e questionada entre os comitês de ética e direito reprodutivo3. A Inglaterra, a partir de 2005, proibiu o anonimato fazendo o direito da criança de conhecer sua origem superar o direito de privacidade dos pais3. No Brasil, segundo a resolução do Conselho Federal de Medicina (CFM) de 1992, a doação de óvulos é permitida, deve ser anônima e não pode envolver fins lucrativos.

INDICAÇÃO

A recepção de óvulos esta formalmente indicada nos casos de falência ovariana precoce, hipogonadismo hipergonadotrófico, menopausa cirúrgica, fatores genéticos como síndrome de Turner, podendo também ser considerada uma opção de tratamento nos casos de idade avançada, podre resposta ovariana, má qualidade ovocitaria, sucessivas falhas em ciclos prévios de fertilização in vitro (FIV), endometriose avançada, abortos de repetição de causa desconhecida, na indicação do diagnostico pré-implantacional por condições materna, entre outros.

PROPEDÊUTICA PRÉVIA PARA RECEPÇÃO DE ÓVULOS

O casal candidato a recepção de óvulos passa inicialmente por detalhada consulta em que são avaliados antecedentes pessoais e familiares, e durante a qual também recebem orientações quanto do funcionamento do programa, à obrigatoriedade do anonimato, às taxas de sucesso e aos eventuais efeitos adversos, por exemplo, gestações múltiplas, ectópicas e, nos casos de recepção de óvulos a freco, risco “teórico” de transmissão de HIV, hepatites, apesar de toda a sorologia ser realizada na DO, dada a janela imunológica. Nessa ocasião, o casal assina um termo de consentimento livre esclarecido contendo todas essas informalçoes e se compromete a retornar após seis meses da recepção de óvulos para conhecer o resultado das novas sorologias realizadas por sua DO. Posteriormente e encaminhado para avaliações psicológicas. Nem todos os casais, apesar de desejarem, tem estrutura psicológica adequada para aceitarem o processo de recepção, sendo então excluídos do programa.

As mulheres também devem ser submetidas a avaliação clinica geral, por terem idade mais avançada, buscando eventuais contraindicações clinicas para estímulos hormonais e para a gestação em si.

Os exames rotineiramente pedidos são: tipagem sanguínea, hemograma, coagulograma, glicemia, sorologias para HIV, hepatites B e C, sífilis, citomegalovírus, HTLV I e II, FSH, TSH, prolactina, colpocitologia oncótica, pesquisa endocervical para clamídia e gonoco, mamografia e ultrassom transvaginal. Eventual propedêutica complementar, como histeroscopia diagnostica na suspeita de alteração da cavidade uterina e outros exames que possam indicar problemas que comprometam a evolução de gravidez, também se faz necessária.

Para o parceiro também são exigidas as sorologias para doença sexualmente transmissível (DST), tipagem sanguínea, hemograma e espermograma recente. Diante de alterações no espermograma, faz-se pesquisa complementar habitual para fator masculino de infertilidade.

PREPARO ENDOMETRIAL

Nos casos em que a receptora (RE) apresenta ciclos menstruais espontâneos, preconiza-se o bloqueio das gonadotrofinas endógenas ao redor do 18º ao 20º dia do ciclo prévio, com análogos agonistas do GnRH de deposito (por exemplo, acetato de triptorelina, acetato de leuprolide, 3,75mg).Dois a três dias após a menstruação subsequente ao inicio do bloqueio, e realizado controle ultrassonográfico para avaliação do endométrico linear e quiescência dos ovários, iniciando-se, então, o uso de 2 mg de valerato de estradiol (E2) por oito dias, aumentando-se a dose para 4 mg por três dias e mantendo-se em 6 mg/dia ate a disponibilização dos óvulos e a verificação da fertilização destes; quando então se associa a progesterona (P4) micronizada na dose de 800 mcg/dia via vaginal ou IM na dose de 25 mg a 100 mg/dia, ambos mantidos até a realização do ß HCG.

Quando a gravidez e confirmada, há necessidade da manutenção do esquema até a 12ª semana. Res com parada da função ovarina, em amenorreia, não necessitam do bloqueio prévio com agonista do GnRH, iniciando a terapia com estrogênio diretamente.

A utilização do E2 contínuo para preparo endometrial e a sincronização do ciclo ate a efetiva disponibilização dos óvulos, quando estes forem utilizados a fresco, não devem ultrapassar sete semana, ocasião a partir da qual aumentam os escapes e diminuem as taxas de gestação4. Quando durante o uso do estrogênio ocorrer sangramento, o ciclo deve ser cancelado.

Controle ultrassonográfico deve ser realizado após 15 dias de terapia com estrogênio para avaliação da espessura endometrial que preferencialmente deve se encontrar acima de 7 mm. Nos casos em que o endométrio não responder a esse esquema, pode-se tentar associar o uso de sildenafila vaginal, ácido acetilsalicílico infantil de 100mg, ou, às vezes, mudar a via de aplicação do estrogênio oral para transdermica (75 µg, a 300 µg, troca a cada dois a três dias) ou micronizada. Diante da manutenção de resposta endometrial inadequada em mulheres ainda com ciclo menstrual, pode-se utilizar anticoncepcional oral, suspendendo-o dois a três dias antes do inicio do uso das gonadatrofinas pela DO, deixando a RE iniciar o ciclo espontâneo ou mesmo iniciar concomitantemente com a DO um estimulo ovariano com gonadotrofinas exógenas (mesmo sabendo-se da ausência de desenvolvimento folicular adequado),e, quando eventualmente houver um folículo ao redor de 14 mm, introduzir antagonista do GnRH para permitit o adequado sincronismo com a DO e impedir a maturação precoce do endométrico5.

Quando se conhece com precisão a data da disponibiliza dos óvulos da DO para a RE (36 horas após a aplicação do hCG na DO), determina-se o inicio da associação da P4 ao E2. Trabalhos recentemente publicados não mostram diferenças estatísticas quanto ao inicio da aplicação da P4 ser um dia antes da folículo-aspiração da DO, no dia da aspiração ou so no dia seguinte quando da confirmação da presença de fertilização6.

O desenvolvimento sincrônico e adequado do endométrio e um dos principais fatores que influenciam diretamente as chances de sucesso da ovorrecepção.

RECRUTAMENTO E SELEÇÃO DAS Dos

Alguns países como os Estados Unidos permitem a remuneração das Dos, o que acaba de certa forma por facilitar o recrutamento inicial, embora durante o processo de seleção muitas desistam e outras não são aceitas pelos antecedentes ou por alterações nos exames. A exemplo, um trabalho americano mostra que, apartir de 315 mulheres inicialmente abordadas, somente 124 mostraram interesse e, e destas, somente 38 foram aceitas, representando 12% do total7. A media de recompensa oferecida às Dos nos Estados Unidos se encontra por volta de 4.200,00 dólares8.

Já no Brasil, onde a doação não pode envolver fins lucrativos, encontrar Dos acaba por ser uma tarefa difícil. A doação altruística e praticamente inexistente, uma vez que envolve a realização de exames de alto custo, além dos riscos das medicações para estimulo ovariano e folículo-aspiração. Segundo Maxwell el al.9 , a incidência de complicações graves entre as Dos margeria 0,7%, estando entre elas a síndrome de hiperestímulo severa (0,1%), as torções de ovário (0,2%), as infecções (0,2%) e a ruptura de cisto ovariano (0,1%). Dessa forma , as Dos são recrutadas entre os próprios casais inférteis que necessitam da FIV para obterem a própria gestação. Ocorrem, assim, a chamada doação compartilhada, em que a RE custeia o tratamento da DO em troca de parte dos óvulos por ela produzidos.

Dessa forma, há casais com dificuldades de custear o próprio tratamento que aceitam doar os óculos. Existe um beneficiamento econômico, mas não há diretamente o lucro. Já nos serviços públicos. Como a exemplo do hospital Pérola Byington, onde a fila de espera para realizar uma tentativa de FIV leva ao redor de três a quatro anos, as mulheres doam óvulos extranumerários em troca da realização do procedimento no lugar das Res, cuja vez na fila já chegou, ou seja, são submetidas ao procedimento mais rápido; e se não gestarem não precisam voltar para o final da fila, permanecendo no lugar que se encontravam anteriormente.

PROPEDÊUTICA PARA Dos

Várias são as guidelines, que orietam a propedêutica mínima necessária para aceitar uma mulher como DO de óculos. Inicialmente, so são aceitas aquelas entre 18 e 35 anos. Uma pesquisa rigorosa de antecedentes pessoais e familiares, hábitos e vícios determina uma pre-seleção das candidatas a doação. São fatores de exclusão, na maioria dos serviços, doenças sistêmicas com prejuízos conhecidos para a fertilidade, por exemplo, lúpus, ou doenças sistêmicas com grave repercussão clínica, por exemplo, cardiopatias, coagulopatias, entre outras, patologias que contraindiquem estimulação ovariana, como antecedente de câncer, presença de único ovário, tatuagem, piercing ou transfusão de sangue realizada a menos de um ano, uso de drogas injetáveis, antecedentes de doenças hereditárias ou cromossomapatias, alteração nos exames laboratoriais, contraindicação estabelecida pelo grupo de psicologia e recusa em assinar termo de consentimento livre esclarecido.

Seguindo-se a consulta de triagem, são requisitados os seguintes exames: tipagem sanguínea, hemograma, coagulograma, glicemia, FAN, sorologias para HIV, hepatites B e C, sífilis, citomegalovírus, HTLV I e II, FSH, TSH, prolactina, colpocitologia oncótica, pesquisa endocervical para clamídia e gonococo, ultrassom transvaginal10. Segundo a guideline da American Society for Reproductive Medicine (ASRM), os exames de cariótipo e a pesquisa de fibrose cística soa obrigatórios em função da alta incidência dessa patologia entre os americanos10. Alguns centros optam por uma avaliação das Dos feita por geneticista que prescreve, com base nos antecedentes familiares, as pesquisas genética especificas para cada uma, deixando algumas indicações como obrigatórias e outras opcionais, sendo que, nesse, sistema, todos os custos dos exames complementares recaem sobre o casal receptor, que pode concordar ou não em realiza-los, visando a maior segurança. Trabalho americano mostra que 56% dos casais não aceitam pagar testes adicionais e 20% aceitam dependendo do custo final11.

Alguns serviços sugerem a avaliação da reserva ovariana antes do inicio do estimulo das Dos. Dosagens do FSH basal e estradiol do terceiro dia do ciclo, do hormônio antimülleriano (AMH) e inibina B não seriam suficientes, pois em mulheres jovens dificilmente encontram-se alterações desses parâmetros hormonais. A contagem de folículos antrais entre 2 mm e 10 mm realizada por exame de ultrassom na fase folicular inicial vem-se mostrando a melhor forma de se predizer a reserva ovariana das Dos, evitando-se cancelamentos por pobre resposta ou quantidade insuficiente de óvulos e embriões para transferência. Segundo melo el al.12, o valor de corte para predizer uma má resposta ovariana entre Dos seria 12 folículos antrais, com sensibilidade de 71,1% e especificidade de 69,2%. Sugere-se então a não inclusão de Dos com inúmero inferior a dez folículos antrais nos programas, ou então que se utilizem doses maiores que a habituais, por exemplo, 300 UI/dia de gonadotrofinas exógenas na estimulação ovariana destas, evitando-se, assim, critérios tão rígidos de exclusão de Dos.

Todas as Dos assinam termo de consentimento livre esclarecido, no qual aceitam a doação sem finalidade lucrativa, reconhecendo a obrigatoriedade de anonimato garantem a veracidade das informações prestados sobre seus antecedentes e consentem com a necessidade de retorno ao serviço para novas sorologias após seis meses.

ESTÍMULO OVARIANO

Os protocolos de hiperestimulação ovariana para as Dos são semelhantes aqueles descritos no capitulo especifico e variam muito entre os diferentes serviços. De forma resumida, o bloqueio das gonadotrofinas endógenas pode ser obtido por meio do uso dos análogos agonistas do GnRH, aplicados entre o 18º e o 21 º dia do ciclo anterior, em sua forma de deposito ou por aplicações diárias mantidas ate a aplicação do H CG. Outra forma seria a utilização dos antagonistas do GnHR a partir do quinto ao sexto dia de estimulo ou quando o maior folículo recrutado atingir 14 mm de diâmetro. Este ultimo apresentaria menores taxas de cancelamento por respostas exageradas e risco de síndrome de hiperestimulo.

Quanto às gonadotrofinas, a dose inicial habitualmente utilizada nos programas de ovodoação varia entre 225 e 300 UI/dia. A contagem de fotoliculos antrais (FA) se mostra útil na adequação da dose inicial, visando-se diminuir a taxas de cancelamento. Contagem superior a 17 FA indicaria dose inicial menor, ao redor de 150 UI/dia, já contagens inferiores a 10 FA apontariam em direção da aplicação de doses acima de 300 UI/dia12. A escolha do tipo de gonadotrofina e muito questionável. Em Dos bloqueadas com análogos agonistas, a utilização de Hmg urinário, menotropina altamente purificada ou FSH recombinante não mostrou diferenças estatísticas no numero de óvulos captados, numero e qualidade de embriões obtidos e também nas taxas de gestações entre as Res13. A diferença estatisticamente significante encontrada foi justamento quanto ao custo final de um ciclo de doação quando da utilização do FSH recombinante (FSHr) comparado com as outras duas drogas, preferindo-se então o hmg urinário ou menotropina, visando a minimização dos custos13. Quando o bloqueio e realizado com antagonista, melhores taxas de gestação são obtidas ao se utilizarem formulações com presença de LH associada, por exemplo, hmg urinário ou associação do FSHr ao LHr, conforme verificou-se em tese de doutorado de Donadio, 2008.

A resposta ovariana é monitorada por ultrassom a cada um ou dois dias e, quando um folículo apresentar 18 mm e pelo menos 50% dos recrutados apresentarem diâmetro superior a 16 mm, prescrever-se hcg, sendo a DO submetida a folículo-aspiração 36 horas depois.

Nos casos de doação compartilhada, metade dos óculos e fertilizada com gametas masculinos do parceiro da DO e a outra metade com o material do marido da RE.

PAREAMENTO

O pareamento entre a DO e a RE, tem base nas características étnicas, como raça, cor e tipo de cabelo, cor dos olhos e, principalmente, na compatibilidade entre a tipagem sanguínea da DO e do casal receptor. Alguns serviços, como o Hospital Pérola Byington, mantem foto das Dos e das Res para facilitar pareamento. Outros serviços permitem à RE ver a foto da DO quando criança, conduta a meu ver discutível em relação à obrigatoriedade de anonimato.

RESULTADOS

Trabalho recentemente publicado pelo Instituto Valenciano de Infertilidade14, em que foram avaliados os resultados dos últimos dez anos de programa de ovodoação, de 1995 a 2005, incluindo um total de 10.537 ciclos iniciados, 8.430 doações e 7.186 transferencias realizadas, demonstra uma taxa de gravidez total por transferência de 54,9%. Quando os resultados são subdivididos em quatro grupo de 1995 a 1997; de 1998 a 2000; de 2001 a 2003; de 2004 a 2005, as taxas são respectivamente 40,6%; 48,5%; 60,1% e 60,8%, mostrando um aumento do sucesso ao longo dos anos, por prováveis melhorias nas técnicas e insumos laboratoriais, assim como nos cateteres e técnicas de transferência embrionária. Não foram encontradas nesse mesmo estudo, considerado o de maior casuística da literatura, diferenças estatisticamente significantes entre as gestações obtidas em Res mais jovens e aquelas com idade superior a 40 anos. Fato sem consenso na literatura, pois outros levantamentos do mesmo grupo mostram taxas de gestação menores em Res acima de 45 anos e principalmente acima de 50 anos4.

Outros fatores interferem nas taxas de sucesso, entre eles estão o índice de massa corpórea > 30 kg/m2, o tempo da utilização de E2 acima de sete semanas e a presença de hidrossalpíngeo4.

BANCO DE ÓVULOS CRIOPRESERVADOS

Dificuldades no pareamento e na sincronização entre os ciclos da DO e da RE, apreensão das Res quanto aos riscos teóricos de transmissão de DSTs, os riscos de cancelamento do ciclo das DOs por respostas exageradas ou inadequadas expondo as REs por muito tempo a hormonioterapia tornam a ovorrecepçao um procedimento de alta complexidade. A melhor opção seria realizar primeiramente estimulo ovariano da DO, obter os óvulos, criopreservá-los visando a uma espécie de quarentena, e somente após a repetição das sorologias da DO iniciar o prepraro endometrial seminal do marido da RE e posteriormente transferir os embriões. A grande vantagem seria a ausência dos riscos de transmissões de DSTs, o menor tempo de exposição da RE a altos níveis de estradiol e, por fim, a possibilidade de utilizar a mesma DO para mais de uma casal receptor. A problemática ate pouco tempo atrás era a dificuldade de criopreservação dos óvulos, com a utilização dos protocolos de congelamento lento em planners utilizando DMSO, PROH, sem perda significativa da qualidade ovocitaria e com a manutenção de uma taxa aceitável de gravidez. Modernamente, com a recuperação e a modificação da técnica de vitrificação, a criopreservação ovocitaria passou a ser factível, com bons resultados. Naty et al.15, em trabalho publicado em 2009, compararam resultados dos ciclos entre Res de óvulos a fresco com vitrificado. A partir de dez Dos obtiveram-se 153 ovocitos metafose II que foram vitrificados, sendo posteriormente descongelados e disponibilizados para 20 Res, uma media de 7,7 óvulos para cada15. Em outro grupo, nove Dos doaram a fresco os 322 óvulos captados para nove Res, com media de 35,8/RE (por ser a fresco a doação e feita de uma DO para uma única RE, logo a media e muito superior). No grupo da vitrificação, a taxa de gravidez foi de 75%, estatisticamente semelhante a da doação a fresco de 56%15. Esses resultados nos levam a crer que o futuro dos programas de ovodoação será o estabelecimento de banco de óvulos criopreservados a semelhança do que hoje ocorre com a doação de gametas masculinos, solucionando assim a dificuldade de recrutamento de Dos, otimizando o uso dos óvulos e tornando o processo mais seguro e com menores custos.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Trounson A, Leeton J, Besanko M, Wood C, Conti A. Pregnancy established in an infertile patient after transfer of a donated embryo fertilized in vitro. Br Med J. 1983;286;835-8.
2. Cooke D. Chapter 8: Donation. Fertil Steril.2007;87(4):24-32.
3. De Jonge C, Barrat CLR. Gamete donation: a question of anonymity. Fertil Steril. 2006;86:500-1.
4. Soares SR, Velasco JAG, Fernandez M, Bosh E, Remohí J, Pellicer A, Simon C. Clínical factors affecting endometrial receptiveness in oocyte donation cycles; Fertil Steril. 2008;89:491-501.
5. Hofman GE, Sosnowski JP, Warikoo P, Bertshe A. Use of a gonadotropin-releasing hormone antagonist for endometrial maturation and synchronization in an ovum recipient. Fertil Steril. 2003;86:1508-9.
6. Escribá M, Bellver J, Bosh E, Sanchez M, Pellicer A, Remohí J. Delaying the initiation of progesterone supplementation until the day of fertilization does not compromise cycle outcome in patients receiving donated oocytes: a randomized study. Fertil Steril. 2006;86:92-7.
7. Gorril MJ, Johnson LK, Patton PE, Burry K. Oocyte donors creening: the selection process and cost analysis. Fertil Steril. 2001;75:400-4.
8. Covingyon SN, Gibbons WE. Whats is happening to the price of eggs? Fertil Steril. 2007;87:1001-4.
9. Maxwell KN, Cholst IN, Rosenwaks Z. The incidence of both serious and minor complications in young woman undergoing oocyte donation. Fertil Steril. 2008;90:2165-71.
10. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, and the Pratice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology. 2008 Guidelines for gamete and embryo donation: a Pratice Committee report. Fertil Steril. 2008;90:S30-44.
11. Baker VL, Rone HM, Adamson GD, Genetic evaluation of oocyte donors: recipient couple preferences and outcome of testing. Fertil Steril. 2008;90:2091-8.
12. Melo MAB. Garrido N, Alvarez C, Bellver J, Meseguer M, et al. Antral follicle cout (AFC) can be used in the prediction of ovarian response but cannot predict the oocyte/embryo quality or the in vitro fertilization outcome in na egg donation program. Fertil Steril. 2009;91:148-56
13. Melo M, Bellver J, Garrido N, Meseguer M, Pelliver A, Remohí J. A prospective, randomized, controlled trial comparing three diferente gonadotropin regimes in oocyte donos: ovarian response, in vitro fertilization outcome, and analysis of cost minimization. Fertil Steril. 2009 Nov 18. [Epub ahead of print]
14. Budak E, Garrido N, Soares SR, Melo MA, Meseguer M, Pellicer A, at al. Improvements achieved in na oocyte donation program over a 10-year period: sequential in implantation and pregnancy rates and decrease in high-order multiple pregnancies. Fertil Sterial. 2007;88:342-9.
15. Nagy ZP, Chang C, Shapiro DB, Bernal DP, Elsner CW, Mitchell-leef D, et al. Clínical evaluation of the efficiency of an oocyte donation program using egg cryo-banking. Fertil Steril. 2009;92:520-6.